Doug e Griff são melhores amigos desde a infância e sempre sonharam em refazer seu filme favorito de todos os tempos: Anaconda. Quando uma crise de meia-idade os impulsiona, eles partem para o coração da Amazônia para começar as filmagens, mas as coisas ficam sérias quando uma anaconda de verdade aparece no set.

Millie (Sydney Sweeney), uma jovem em dificuldades, vê na chance de trabalhar como empregada doméstica para Nina (Amanda Seyfried) e Andrew (Brandon Sklenar) a oportunidade de recomeçar. Mas logo descobre que os segredos daquela família são muito mais perigosos do que os seus.

Dr. Kelson se vê envolvido num novo relacionamento chocante – com consequências que podem mudar o mundo como eles o conhecem – e o encontro de Spike com Jimmy Crystal se torna um pesadelo do qual ele não consegue escapar.